在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）被认为是一种具有潜力的抗炎代谢物。长期以来，其免疫调节功能的研究主要集中在科学家对骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或者细胞系的离体培养实验。已有研究表明，衣康酸能够抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12）的产生，并且抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被视为脓毒症、肺纤维化及COVID-19等多种炎症性疾病的潜在治疗靶点。然而，此类研究常常忽略了一个关键问题，即在体内特有微环境中，组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））对衣康酸的反应如何尚不明确。AMs是肺部的固有免疫细胞，其来源于胚胎前体细胞，依赖局部微环境维持表型，并在宿主防御及肺组织稳态中扮演核心角色。与BMDMs相比，AMs的代谢特征更依赖于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），且其功能受到肺泡低葡萄糖微环境等因素的严格调控。

在2025年6月，同济大学附属东方医院的呼吸与危重症医学科王飞龙、郭忠良和李强教授团队在《Cell Metabolism》期刊上发表了题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究文章，利用代谢组学、单细胞测序等技术揭示了衣康酸能促进AMs中促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的释放，并增强NLRP3炎症小体的激活。他们发现，肺泡微环境是这一差异的重要驱动因素：将BMDMs移植至肺泡后，其对衣康酸的反应发生逆转。另外，衣康酸的衍生物（如二甲基衣康酸和4-辛基衣康酸）在AMs中表现出抗炎效应，与天然衣康酸的作用正好相反。体外和体内实验表明，衣康酸会加剧急性肺损伤，提醒我们在临床应用前需要系统评估其在不同组织驻留巨噬细胞中的作用。

研究设计方面，团队使用基因敲除小鼠模型（Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻），通过气管内注射LPS诱导急性肺损伤，进行组学分析，包括代谢组学、单细胞测序等。为了探讨衣康酸在AMs免疫调节中的作用，研究首先验证LPS通过Toll样受体4（TLR4）激活是否能诱导免疫响应基因1（IRG1）表达。在小鼠肺中孤立的AMs经LPS刺激后显示，Irg1 mRNA水平显著升高，达到对照组的300倍。RNA-seq进一步印证了Irg1是在LPS激活AMs中诱导的最显著基因之一。

数据分析显示，LPS刺激能诱导IRG1蛋白表达，并引发AMs中衣康酸的合成。结果表明，在LPS诱导的急性肺损伤小鼠模型中，支气管肺泡灌洗液中的衣康酸水平显著高于PBS对照组。

研究还发现，衣康酸能够促进AMs产生炎性细胞因子。在AMs中，衣康酸呈现出相似的免疫调节特性，与BMDMs的抗炎作用截然相反，显示出显著的剂量依赖性。RNA-seq分析显示，衣康酸处理后的AMs中，IL-6、IL-1β等促炎细胞因子的表达显著上调。这表明衣康酸在AMs中具有明显的促炎特性，同时调控了IFN-β信号通路。

针对NLRP3炎症小体的研究也发现，衣康酸对AMs的诱导参与了IL-1β的成熟。具体实验表明，衣康酸在一定剂量下可以促进AMs中原IL-1β表达，并在低剂量下增强成熟IL-1β的生成。此外，通过ASC标记可见，衣康酸增加了AMs中ASC斑点的形成，伴随Caspase-1的剪切活化。

这样的研究结果揭示出，衣康酸对不同巨噬细胞亚群的免疫调节具有显著的异质性，同时强调了SDH抑制在其促炎刺激中的重要性。与NRF2及GSDMD介导的信号通路无关，衣康酸通过抑制SDH重塑AMs的代谢，进而激活促炎反应。

这一重要发现不仅为衣康酸在促炎反应中的复杂作用奠定了基础，也为定义巨噬细胞在不同微环境中的功能提供了新的视角。研究进一步探讨了肺泡微环境对AMs免疫代谢特性的关键调控作用，暗示巨噬细胞的反应性可在组织特异性中发生变化，从而在临床疾病的防治中考虑这些影响因素。

综上所述，本研究揭示衣康酸在AMs中通过促进NLRP3炎症小体活化和ETC-CI依赖的代谢重编程发挥促炎作用，与BMDMs中的抗炎作用相对立，突显了肺泡微环境对巨噬细胞代谢（如OXPHOS偏好）的调控，从而确定其对衣康酸的反应。

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